疫情当前，风湿科医生该如何帮助患者打消“既不想因停药而复发，医院治疗而增加交叉感染风险”的顾虑呢？
新冠肺炎疫情下，中国疾控中心发布的《新型冠状病*感染的肺炎流行期间公众就医临时指南》指出：希望大家原则医院。然而，医院接受生物制剂治疗的类风湿关节炎（RA）和脊柱关节炎（SpA）患者来讲，这无疑是雪上加霜。以RA为例，《中国类风湿关节炎诊疗指南》提示，启动生物制剂治疗后应尽可能规范，不可随意停药或减量。6个月治疗达标后，可考虑生物制剂逐渐减量，持续临床缓解状态1年以上，可考虑停用生物制剂[1]。
疫情当前，风湿科医生该如何帮助患者打消“既不想因停药而复发，医院治疗而增加交叉感染风险”的顾虑呢？今天和各位同道一起重温两篇发表在《Rheumatology》杂志上的经典文献，希望对大家有所启发。
肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂已成为近年来治疗活动性RA的有效方法。阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗的持续疗效已经得到证实，可显著改善RA患者的症状，限制关节破坏和及随后残疾的进展[2-4]。全部三种TNF拮抗剂的治疗效果是通过它们与可溶性TNF结合并阻断其与天然TNF受体结合的能力推测得来的。TNF拮抗剂与甲氨蝶呤联合治疗可显著降低早期或长期RA患者的临床疾病活动度，并阻止关节破坏[5-8]。即使疾病活动度没有实质性的降低，TNF拮抗剂已经被证明可以减少关节破坏，这表明炎症和关节破坏可以被阻断，并由TNF拮抗剂独立控制[9]。这些作用归因于TNF在滑膜炎和破骨细胞激活和分化中的作用[9]。
虽然TNF拮抗剂是RA治疗的一个重要进展，但一些RA患者可能对这些药物不耐受，或可能未实现有临床意义的治疗应答[10]。临床医生和患者面临的一个实际问题是，转换TNF拮抗剂是否有可能提高临床应答和耐受性。事实上，有数据表明，在三种可用的TNF拮抗剂（阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗）之间切换是安全有效的，换药后很少因为不耐受或缺乏疗效而脱落[11-28]。
目前的数据表明，对一种TNF拮抗剂没有应答并不影响对另一种TNF拮抗剂的应答，在转换另一种生物制剂之前，可能需要进行对另一种TNF拮抗剂的试验。在临床实践中，需要更多的数据来证明TNF拮抗剂之间转换的安全性和有效性，以指导临床医生在抗TNF治疗失败后的治疗选择。
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年7月，S.Bombardieri等在《Rheumatology》上发表了一项研究结果[29]，旨在评估阿达木单抗对既往由于任何原因停用TNF拮抗剂的RA患者的临床疗效和安全性。(Rheumatology,Rheumatology(Oxford).Jul;46(7):-9.EpubMay15.)
ReAct研究(ResearchinActiveRheumatoidArthritis)是一项大型、开放标签试验，是在常规临床实践中针对TNF拮抗剂最大的研究，以评估阿达木单抗和多种不同改善病情抗风湿药（DMARDs）联用或单用下的安全性和有效性[30]。入组既往传统DMARDs或生物制剂经治的成人活动性RA患者。患者皮下自行注射阿达木单抗（40mg，隔周一次）治疗12周，允许进入可选的长期扩展期试验。评估使用阿达木单抗治疗患者的ACR反应率、EULAR反应率、28关节疾病活动度评分（DAS28）及健康评估问卷残疾指数（HAQDI）。
该项研究中，位患者中有位既往依那西普和/或英夫利西单抗经治；这些患者经过阿达木单抗的治疗获得了实质性的临床获益。第12周时，60%的患者实现ACR20应答，33%的患者实现ACR50应答；76%的患者达到EULAR中等反应，23%的患者达到EULAR良好反应（图1）。
另外，12%的患者达到DAS.6（表明临床缓解），13%的患者达到HAQDI评分0.5。过敏不良事件发生率方面，不考虑与阿达木单抗的关系，既往TNF拮抗剂暴露患者的发生率为6.5/患者年，既往未使用过TNF拮抗剂患者的发生率为4.3/患者年。多元回归分析表明，与既往未使用过TNF拮抗剂的患者相比，既往TNF拮抗剂经治患者的严重感染风险并未显著升高。
图周时，既往TNF拮抗剂经治患者使用阿达木单抗的疗效
从研究结果不难发现，阿达木单抗对例既往接受英夫利西单抗、依那西普或两种TNF拮抗剂治疗均失败的中重度RA患者依然有效。之前使用英夫利西单抗与依那西普的患者在换用阿达木单抗治疗后，疗效仅有微小差异，尤其是ACR反应率上（既往用药不会影响阿达木单抗疗效）。
随着时间的推移，与对之前使用的TNF拮抗剂无反应或不耐受的患者相比，更多对之前使用的TNF拮抗剂失去初始反应的患者选择继续阿达木单抗治疗。阿达木单抗在所有患者亚组中普遍安全且耐受性良好；从依那西普或英夫利西单抗转为阿达木单抗治疗的患者未发生额外风险。该试验的安全性结果与既往阿达木单抗治疗RA的临床试验结果一致。此外，这项开放标签的临床研究结果表明，阿达木单抗治疗对其他TNF拮抗剂无反应或不耐受的RA患者依然有效，并在此类人群中提示了一个很好的风险-效益比。
正如上述ReAct研究中所观察到的，既往使用英夫利西单抗或依那西普治疗失败的RA患者，换用阿达木单抗后疗效依旧。但这些数据不能直接外推到SpA中，因为SpA患者首次使用TNF拮抗剂后转换为阿达木单抗的治疗持续率在当时尚未明确，缺乏相关的数据。
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时隔三年，年3月，A.Spadaro等在《Rheumatology》上发表了一项研究结果[31]，旨在实际临床中探讨因英夫利西单抗或依那西普治疗无效或发生不良事件的SpA患者转换阿达木单抗治疗的可行性。（Rheumatology;49:–）
这是一项来自9个参与SpA研究的意大利二级转诊风湿病中心的回顾性研究。该研究收集了年1月至年12月间，因治疗无效或不良事件而从英夫利西单抗或依那西普转为阿达木单抗治疗的SpA患者的疗效和安全性数据，并进行了至少6个月的随访。绘制Kaplan-Meier生存曲线比较初始治疗（英夫利西单抗或依那西普）与阿达木单抗转换治疗的药物留存率。
该研究中，例SpA患者分别进行了英夫利西单抗（35.3%）、依那西普（43.7%）和阿达木单抗（20.9%）治疗。其中，38名（2.34%）患者将阿达木单抗作为第二个TNF拮抗剂启动治疗，9名（0.56%）患者将阿达木单抗作为第三个TNF拮抗剂启动治疗。无论出于何种原因，首次抗TNF治疗失败的SpA患者转换为阿达木单抗（进行第二次抗TNF治疗）的药物留存率显著优于首次抗TNF治疗[总体：P0.（图2）;英夫利西单抗
0.（图3）;依那西普0.02（图4）]。
图名SpA患者的KM生存曲线：阿达木单抗治疗（第二个TNF拮抗剂）vs英夫利西单抗或依那西普（首个TNF拮抗剂）
图名SpA患者的KM生存曲线：阿达木单抗治疗（第二个TNF拮抗剂）vs英夫利西单抗（首个TNF拮抗剂）
图名SpA患者的KM生存曲线：阿达木单抗治疗（第二个TNF拮抗剂）vs依那西普（首个TNF拮抗剂）
该源于真实世界的回顾性研究结果发现，不论何种原因换药，对首个TNF拮抗剂（如英夫利西单抗或依那西普）治疗无反应的SpA患者换用阿达木单抗治疗后有效。这表明，不管作用机制如何，从一种TNF拮抗剂转换到另一种TNF拮抗剂是有效的。因此，对其他两种TNF拮抗剂治疗无效的SpA患者来说，换用阿达木单抗似乎是一个可行的治疗选择。
鉴于上述两个研究结果不难发现，既往生物制剂治疗失败的RA/SpA患者换用另一种生物制剂阿达木单抗同样重新获得理想的疗效与安全性。年EULARRA指南提示出于“非医学原因”，不推荐将有效的生物制剂换用其它生物制剂[32]。然而在当下国内疫情特殊时期，医院治疗受限而延误治疗已经成为现实临床中严重影响患者疾病控制的“不可抗医学因素”，因此考虑换用长期疗效稳定、安全性良好、足不出户在家自行注射的生物制剂似乎更合时宜。
修美乐（阿达木单抗注射液）被誉为“全球药王”，是全球首个TNFα全人源单克隆抗体，年正式纳入国家医保药物目录，目前已在中国批准类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、克罗恩病5大适应症。
特殊时期，“敢问路在何方？”可以叮嘱您的医院，取药后患者可在专业指导下完成自行注射。此外，您还可指导患者查询药店信息，目前部分药店提供同城配送业务。
总而言之，疫情牵动你我，祝愿广大风湿科医生安心健康，患者“不再犯难”！！！
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